Nació y se crió en Knoxville (Tennessee) y se interesó en la interpretación a una edad muy temprana. A los 18 años se trasladó a California para lanzarse como actor. Mientras esperaba su oportunidad se mantenía con trabajos en la publicidad y con artículos que escribía para revistas como "Blunt", "Bikini" y "Big Brother". En 1997 presentó su idea para "Jackass" a Jeff Tremaine, de la revista Big Brother, y así empezó su carrera de actor.
Se hizo famoso como el creador y estrella de la controvertida serie de la MTV "Jackass" pero se ha convertido rápidamente en uno de los actores más solicitados de Hollywood. Le pudimos ver en la aventura Pisando Fuerte, junto a The Rock, y acaba de completar The Ringer, la última comedia de los hermanos Farrelly. Actualmente, rueda The Lords Of Dogtown, dirigida por Catherine Hardwicke y coprotagonizada por Heath Ledger y Emile Hirsch.
Johnny Knoxville dejo el programa para empezar una carrera de actor apareciendo en una gran cantidad de películas como Los Duques de Hazzard, Hombres de Negro II, etcétera.
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